2025-07-04
In de farmaceutische industriële keten, farmaceutischtussenproductenzijn belangrijke voorlopers voor het synthetiseren van actieve farmaceutische ingrediënten (API's). Ze weerspiegelen rechtstreeks de technische routes en therapeutische gebiedsverdeling van R&D van geneesmiddelen. Deze verbindingen worden bereid via specifieke chemische reacties. Vervolgens gaan ze door stappen als condensatie, acylering en chirale synthese om API's te worden. De kwaliteits- en leveringsstabiliteit van farmaceutische tussenproducten beïnvloeden de efficiëntie van geneesmiddelenproductie. Hier is een uitsplitsing van hun classificatiesysteem en industriële toepassingen uit vier grote dimensies.
Antitumor-tussenproducten zijn de snelstgroeiende categorie in de afgelopen jaren. De synthese van PD-1-remmer-tussenproducten vereist bijvoorbeeld meerdere koppelingsreacties, zoals 2-fluoro-5-chloorbenzoëzuur als een belangrijk tussenproduct voor het bereiden van immuungeneesmiddelen zoals camrelizumab. Voor het ALK -doelwit moet het brigatinib -tussenliggende middel een bifenylstructuur construeren door een Suzuki -koppelingsreactie, met een zuiverheidsvereiste van meer dan 99,5%.
Antimicrobiële tussenproducten bedekken antibiotica, antivirale middelen en andere velden. Bijvoorbeeld, 7-aminocephalosporaninezuur (7-ACA), als de kern tussenliggend voor cephalosporine-geneesmiddelen, wordt verkregen door de splitsing van cefalosporine C; De chirale aminestructuur van het hiv -geneesmiddel tussenliggende ritonavir vereist het gebruik van enzymatische resolutietechnologie voor voorbereiding.
Cardiovasculaire tussenproducten worden vertegenwoordigd door statine-geneesmiddelen tussenproducten, zoals het Atorvastatine-intermediair (3R, 5R) -dihydroxy heptaanzuur lacton, die een asymmetrische hydrogeneringsreactie vereist om een chirale centrum te bouwen, met een optische zuiverheid van meer dan 99% bijv.
Heterocyclische tussenproducten zijn goed voor de helft van de farmaceutische tussenproducten, waarbij stikstofbattende heterocycli de meest voorkomende zijn. Pyrrolopyridine-tussenproducten worden bijvoorbeeld gebruikt bij de synthese van JAK-remmers, piperazine-tussenproducten (zoals 1-terte-butoxycarbonyl piperazine) zijn gemeenschappelijke structurele eenheden in psychotrope geneesmiddelen en purine tussenproducten worden op grote schaal gebruikt in antivirale geneesmiddelen (zoals acyclovir).
Chirale tussenproducten hebben hoge technische barrières vanwege de controle van stereochemie. De (s) -configuratie tussenstudent van thalidomide moet bijvoorbeeld worden voorbereid door chirale bronsynthese of kinetische resolutie, en de optische zuiverheid ervan beïnvloedt direct de veiligheid van het geneesmiddel. In de afgelopen jaren heeft de toepassing van continue stroomchirale katalysetechnologie de productiekosten van dergelijke tussenproducten met meer dan 30%verlaagd.
Steroïdale tussenproducten worden verkregen door natuurlijke steroïde verbindingen te modificeren, zoals het prednisolon -tussenproduct bereid uit diosgenine, dat meerdere reacties vereist zoals oxidatie en hydrolyse. Het onderhoud van de configuratie van de steroïde kern is de sleutel tot de synthese.
Beginnende tussenproducten zijn meestal afgeleid van basic chemische grondstoffen, zoals p-nitroaniline verkregen door nitrerende aniline, die wordt gebruikt als uitgangsmateriaal voor sulfonamidemedicijnen en een overvloedige marktvoorziening heeft met kleine prijsschommelingen.
Belangrijkste tussenproducten verwijzen naar de kernstappen in de syntheseroute die de vorming van de actieve groep van het medicijn bepalen. Het belangrijkste tussenliggende cyclopentenecarbonzuur van oseltamivir vereist bijvoorbeeld de constructie van een zeskoppige ringstructuur door een Diels-Alder-reactie, met een hoge synthesecomplexiteit en een enkele kilogramprijs die 5-10 keer kan zijn van gewone startende tussenproducten.
Aangepaste tussenproducten zijn op maat gemaakt voor innovatief onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen. Het linker-tussenliggende middel van een bepaald ADC-medicijn moet bijvoorbeeld voldoen aan kenmerken zoals resistentie tegen enzymatische hydrolyse en splitsbaarheid, vaak met behulp van speciale processen zoals solid-fase synthese of fluoratiemodificatie. De productieschaal begint meestal op gramniveau en de onderzoeks- en ontwikkelingscyclus kan 12-18 maanden duren.
Chemische synthese -tussenproducten blijven de mainstream. Grignard-reagens-tussenproducten bereid door de Grignard-reactie worden bijvoorbeeld gebruikt om koolstof-koolstofbindingen te bouwen; De toepassing van elektrochemische synthesetechnologie heeft het energieverbruik van nitrobenzeenreductie verminderd om aniline -tussenproducten met 20%te bereiden. Biocatalytische tussenproducten hebben aanzienlijke voordelen in chirale synthese. Het gebruik van transaminase om de bereiding van sitagliptine -tussenproducten te katalyseren, bereikt bijvoorbeeld een atoomeconomie van 100%, waardoor het gebruik van organische oplosmiddelen met 90% wordt verminderd in vergelijking met chemische methoden. Groene katalytische tussenproducten hanteren technologieën zoals continue stroomreacties en oplosmiddelvrije synthese. Een bepaald sartan-geneesmiddel tussen gemiddeld wordt bijvoorbeeld gesynthetiseerd door microgolf-geassisteerde synthese, waardoor de reactietijd wordt verkort van 8 uur in de traditionele batchmethode tot 20 minuten en afvalwater met 75%vermindert.
Naarmate de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen vordert naar complexe doelen, farmaceutischtussenproductenevolueren naar hogere activiteit en selectiviteit. Bij het selecteren van tussenproducten moeten ondernemingen aandacht besteden aan de richtlijnen van de ICH Q3A onzuiverheidscontrole. De toepassing van nieuwe technologieën zoals flowchemie en fotokatalyse zal de productie van tussenproducten naar "hoog efficiëntie, groen en intelligent" stimuleren, waardoor sterkere ondersteuning wordt geboden voor de consistentie -evaluatie van generieke geneesmiddelen en het onderzoek en de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen.